Cassandra Webb wurde in Salem, Oregon, geboren und ist dort aufgewachsen. Sie wurde blind geboren und litt an einer neurologischen Erkrankung, die als Myasthenia gravis bekannt ist. Dies hatte jedoch einen Nebeneffekt: Sie entwickelte starke psychische Fähigkeiten und nutzte sie, um ein Medium zu werden. [Official Handbook of the Marvel Universe Master Edition (Vol 1) #4]
Debra Whitman zeigte Peter Parker die Anzeige von Madame Web, die er für nichts als eine Betrügerin hielt. Während eines Angriffs auf den Daily Globe fand Peter als Spider-Man jedoch einen Hinweis, bei dem nur Madame Web helfen konnte. Er ging sie besuchen und sie nutzte ihre Kräfte, um ihm zu helfen, die Verbrecher zu finden. Bald begann er, ihrer Macht zu glauben, als sie in Peters Wohnung kam und enthüllte, dass sie wusste, dass er ein Spider-Man war. [Amazing Spider-Man (Vol 1) #210] Spider-Man kontaktierte Madame Web später erneut, als er von zwei Personen erfuhr, die einen Mord verübten. Während er versuchte diese bei einem Marathon zu stoppen, kontaktierte sie ihn über eine Telefonzelle und erzählte ihm, dass es zwei Attentäter an einem Wasserturm gab. Ihr Ziel war der Politiker Barney Wicker, der den Vorsitz an der Ziellinie führte. Spidey stoppte die Attentäter, indem er das Dach des Wasserturms auf sie schob. [Amazing Spider-Man (Vol 1) #216]
Black Tom Cassidy schickte Juggernaut, um Madame Web zu entführen, aber dank ihrer Fähigkeiten wusste sie, dass er kommen würde und kontaktierte Spidey, um Juggernaut zu stoppen. Doch Juggernaut gelang es dennoch und nahm sie gefangen. Er trennte sie unwissentlich von ihrem Lebenserhaltungssystem, und als sie bewusstlos wurde und zu sterben begann, ließ er sie fallen und sah keinen Nutzen in ihr. Sie wurde ins Krankenhaus gebracht und konnte gerettet werden. Spidey besuchte sie später im Krankenhaus, entdeckte aber, dass sie an Amnesie litt. [Amazing Spider-Man (Vol 1) #229 – 230]
Noch im Krankenhaus und mit Gedächtnisverlust dankte sie Spider-Man dafür, dass er ihr geholfen hatte. Sie half ihm auch mit einem Hinweis, Hobgoblin zu finden, als er verschiedene Unternehmen erpresste. Danach war er sich aber nicht mehr sicher, ob sie wirklich ihr Gedächtnis verloren hatte. [Amazing Spider-Man (Vol 1) #239]
Madame Web nahm an der Zeremonie teil, die als die Versammlung der Fünf bekannt ist, einem Ritual, bei dem fünf Personen fünf arkane Relikte zusammenbringen. Diese Relikte, wenn sie zusammengebracht werden, erlauben es den fünf, die sie besitzen, gesegnet oder verflucht zu werden, entweder mit Macht, Wissen, Unsterblichkeit, Wahnsinn oder Tod. Der Haken war jedoch, dass diese Kräfte zunächst nicht so aussahen, wie sie waren.
Was zunächst wie Wahnsinn aussah, war tatsächlich Wissen, was wie Macht aussah, war Wahnsinn, und der Tod schien wie Unsterblichkeit. Madame Web erhielt „Unsterblichkeit“, Norman Osborn „Wahnsinn“, Morris Maxwell „Wissen“, Gregory Herd „Tod“ und Mattie Franklin erhielt das Geschenk der Macht. [Amazing Spider-Man (Vol 1) #440 – 441]
Viel jünger aussehend, rief eine verjüngte Madame Web Jessica Drew und Julia Carpenter, die ersten beiden Spider-Women, zusammen mit Mattie Franklin, die auch an der Versammlung der Fünf teilgenommen hatte, auf, ihr zu helfen, ihre Enkelin Charlotte Witter zu bändigen. [Amazing Spider-Man (Vol 2) #6] Diese war durch die Hände von Doctor Octopus zu einer dritten Spider-Women geworden. [Spider-Woman (Vol 3) #1]
Charlotte wurde besiegt, aber später nahm sie die Telepathie von Madame Web auf, wodurch diese wieder alterte. Mit Hilfe von Spider-Man und Franklin ermittelte Madame Web, wie Charlottes Kraft entzogen werden kann, so dass Witter in einem schlafenden Zustand bewusslos blieb. Madame Web, jetzt wieder jugendlich, führte psychische Operationen durch, um ihre Verbindung zu Charlotte zu lösen und entfernte Charlotte und Matties Erinnerungen an die Identität von Spider-Man. [Spider-Woman (Vol 3) #2 – 14] Madame Web half Mattie während des Restes ihrer Zeit als Spider-Woman weiter. Das Spider-Women-Team löste sich schließlich aber auf. Madame Web ist seither wieder älter geworden, hat aber vermutlich ihre Unsterblichkeit bewahrt. [Spider-Woman (Vol 3) #15]
Jessica Jones traf sich mit Madame Web. Sie erzählte ihr von der Herkunft von Mattie Franklin, mit der Jessica kürzlich zusammengestoßen war. Web erklärte, dass sie ihre psychischen Fähigkeiten genutzt habe, um Mattie zu helfen, aber dass sie den Kontakt zu ihr verloren habe, aber als sie mit Jessica sprach, behauptete sie, Mattie in einer Vision wiederzusehen, in der Jessica und Mattie bis zum Tod kämpften. Als Jessica versuchte, die Prognosen von Web zu verstehen, erlebte die alte Frau eine Vision von Jessicas eigener gequälter Vergangenheit. Jessica war wütend über den Einbruch in ihre Geschichte und stürmte heraus. [Alias (Vol 1) #17]
Später half Madame Web Spider-Man, eine seltsame Gruppe von Schurken mit Tiermotiven zu untersuchen. Sie enthüllte, dass es alles Teil eines Plans von Stegron war, New York mit Hilfe eines Kristalls aus der Arktis wieder zu einem prähistorischen Paradies zu machen. Gemeinsam konnten sie seine Pläne jedoch stoppen. [Sensational Spider-Man (Vol 2) #25 – 32] Sie hat auch Peter geholfen, mit einer komatösen Tante May zu sprechen, nachdem sie von einem der Attentäter des Kingpins angeschossen worden war. [Sensational Spider-Man (Vol 2) #38 – 39]
Einige Zeit später wurde Madame Web von der Kravinoff-Familie gefangen genommen, um ihnen zu helfen, Spider-Man zu besiegen und Kraven wiederzubeleben. Mit ihrer unfreiwilligen Hilfe töteten Sasha, Ana und Alyosha Kravinoff Mattie Franklin, um Vladimir Kravinoff alias Grim Hunter wiederzubeleben. [Amazing Spider-Man (Vol 1) #600 – 630] Die Jäger töteten dann Kaine und benutzten sein Blut, um Kraven wieder zum Leben zu erwecken, aber weil das Ritual nicht mit dem Blut des wahren Parkers gemacht wurde, konnte Kraven nicht sterben, außer wenn Spider-Man ihn tötete. Wütend wegen dieses Misserfolgs, schnitt Sasha Madame Web die Kehle durch. Im letzten Moment ihres Lebens übertrug Cassandra ihre Kräfte auf Julia Carpenter – die zweite Spider-Woman – und hinterließ ihr das Erbe der Madame Web. [Amazing Spider-Man (Vol 1) #634 – 637]
Ein paar Jahre später wurde Madame Web vom Jackal wieder zum Leben erweckt und begann für ihn bei New U Technologies zu arbeiten. Madame Web wurde mit der Mission beauftragt, den Standort eines Hackers aufzuspüren, der versuchte, sich in das System zu hacken, um Jackal zu enthüllen. Obwohl sie aufgrund von telepathischem Feedback nicht in der Lage war, den genauen Standort zu ermitteln, gelang es Madame Web, Prowler das Aussehen des Ortes zu beschreiben, der schließlich den Aufenthaltsort des Hackers aufgrund der von ihr gegebenen Beschreibung entdeckte. [Prowler (Vol 2) #1] Später ging die neue Electro zu Madame Web, um Prowler zu finden, der verschwunden war. In dem Wissen, dass Electro versuchen würde, Prowler zu töten, weigerte sich Madame Web, Electro zu antworten, die sie dann aber mit Stromschlägen folterte, damit sie seinen Aufenthaltsort preisgibt. [Prowler (Vol 2) #2]
Nachdem das New U Headquarters kompromittiert wurde, wurde Madame Web im Gebäude zurückgelassen, wo sie schließlich von Julia Carpenter gefunden wurde. Cassandra litt unter dem Zellzerfall, der durch ihre Weigerung, die Pillen zu nehmen, um ihren geklonten Körper zu stabilisieren, verursacht wurde, und enthüllte den Ort des zweiten Versteckes von Jackal, bevor sie wieder starb. [Prowler (Vol 2) #4]
Madame Web besitzt psychische Fähigkeiten wie Telepathie, Hellsehen und Vorwissen. Sie kann auch astrale Projektionen durchführen und anderen in geistiger Form erscheinen. Nach der Zeremonie der Versammlung der Fünf hatte sie offenbar die Gabe der Unsterblichkeit.
Madame Web ist behindert und ist in ihrer Bewegung stark eingeschränkt. Seit der Versammlung der Fünf hatte sich ihre Gesundheit stark verbessert und sich auf einen Spezialstuhl beschränkt. Doch ihr Gesundheitszustand verschlechterte sich später wieder, da sie zu ihrem aufwändigeren Stuhl zurückgekehren musste.
Madame Web ist sehbehindert, sie kann mit ihren Augen gar nichts mehr sehen. Sie ist in aber der Lage, dies durch den Einsatz ihrer psychischen Kräfte auszugleichen.